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Como é desenvolvido um bioterapêutico similar a partir das diretrizes da OMS

 

Atualmente, com a expiração de patentes, indústrias farmacêuticas descobriram um novo nicho de mercado: a produção de produtos bioterapêuticos similares.

Buscando estabelecer recomendações padronizadas para a avaliação desses produtos, o Comitê de Especialistas para a Padronização Biológica (CEPB) da Organização Mundial da Saúde (OMS) criou, em outubro de 2009, diretrizes sobre o tema. Já em 2010, durante um workshop em Seul, na Coréia do Sul, promovido pela FDA na Coréia e pela OMS, as primeiras experiências sobre a implementação das diretrizes foram revisadas. Segundo Alexander Berghout, pesquisador da indústria Sandoz Biopharmaceuticals, nesse evento, os princípios gerais e a lógica dos programas de desenvolvimento clínico de produtos bioterapêuticos similares foram exemplificados a partir de três biossimilares: Omnitrope®, Binocrit® e Zarzio®, comercializados pela Sandoz.

Em um artigo publicado ano passado no jornal Biologicals, 39:293-296, Alexander explica que, segundo as diretrizes da OMS, antes de os produtos bioterapêuticos similares serem testados em estudos clínicos, eles devem passar por estudos que comprovem que de fato são similares aos produtos de referência. "Os exercícios de comparabilidade seguem os mesmos princípios daqueles usados para o estabelecimento de comparabilidade do biológico original depois que passa por modificações na produção”, exemplifica, lembrando que, com frequência, as indústrias modificam os processos de produção de um medicamento tanto durante o desenvolvimento do mesmo quanto após sua aprovação. Além disso, hoje em dia, existe uma ampla gama de orientações acerca de exercícios de comparabilidade para bioterapêuticos similares, que são consideradas moléculas complexas e de grande extensão. Os estudos com essa finalidade, segundo Alexander, geralmente são projetados como de não inferioridade.

"Em geral, o programa clínico para o desenvolvimento de um produto bioterapêutico similar consistirá de estudos para demonstrar um perfil comparável de farmacocinética e farmacodinâmica em uma população sensível", explica o autor no artigo. Esta etapa, segundo ele, é normalmente realizada com uma amostra de voluntários saudáveis em estudos do tipo cruzado, que são úteis e sensíveis à detecção de quaisquer diferenças entre os biossimilares e os medicamentos de referência.

Só após a confirmação da comparabilidade farmacocinética e farmacodinâmica é que são desenvolvidos estudos comparativos para testar a segurança e eficácia desses produtos. Como quando se identifica que o bioterapêutico similar tem um perfil de farmacocinética e farmacodinâmica comparável ao produto de referência, a mesma posologia passa a ser justificada,  o pesquisador destaca que “não são necessários estudos para achar doses adicionais”.

Para demonstrar melhor a eficácia e a segurança dos biossimilares, Alexander lembra que estudos comparativos em populações que são suficientemente sensíveis para detectar as diferenças entre os produtos, caso elas existam, são mais indicados. "Nas diretrizes da OMS, estudos de equivalência (exigindo margens de comparabilidade inferior e superior) são preferencialmente recomendados para a comparação da eficácia e da segurança de produtos bioterapêuticos similares com os produtos bioterapêuticos de referência. Entretanto, estudos de não inferioridade também podem ser usados para demonstrar clinicamente comparabilidade relevante. Não é para se esperar que o produto bioterapêutico similar seja inferior ou superior ao produto de referência, se a comparabilidade físico-química, biológica, não clínica e farmacocinética/farmacodinâmica foi provada", diz na publicação. Ao final, a biossimilaridade, segundo o autor, será provada a partir de todas as evidências observadas nos testes.

 

Procedimentos envolvidos

Segundo Alexander, em 2006 a indústria farmacêutica Sandoz recebeu a primeira autorização para comercialização de biossimilares centralizada na Europa. O produto em questão foi o Omnitrope®, um hormônio de crescimento recombinante (rhGH, em inglês), cujo produto de referência é o Genotropin®, comercializado pela Pfizer. Mais tarde esse biossimilar foi aprovado em outros países: Estados Unidos, Canadá, Japão, Austrália, México e Argentina.

Para demonstrar o perfil de similaridade farmacocinética e farmacodinâmica desse bioterapêutico similar, o autor conta no artigo que foram realizados cinco estudos envolvendo 133 sujeitos. Nessa etapa, a pesquisa foi do tipo randomizada, duplo-cega, de dose única e cruzada e envolveu participantes saudáveis. "Nesses estudos, a secreção endógena de GH foi igualmente suprimida com infusão intravenosa de octreotide (40mg/h) a partir de 1h antes da administração de rhGH”, informa o pesquisador.

Já a eficácia terapêutica comparável entre o biossimilar e o produto de referência foi demonstrada em um estudo comparativo com 89 crianças pequenas em tratamento com rhGH devido à deficiência no hormônio de crescimento. Após nove meses, foi observado que não houve diferenças clinicamente relevantes entre os tratamentos em qualquer momento, mostrando, portanto, eficácia comparável entre todos os grupos de tratamento. Além disso, Alexander lembra que foram feitos testes que comprovaram a comparabilidade clínica em relação a segurança e imunogenicidade entre biossimilar e produto de referência.

O segundo produto utilizado para exemplificar o processo de produção e aprovação de um bioterapêutico similar foi o Binocrit®, cujo produto referência é o Eprex®/

Erypo® (Janssen-Cilag), eritropoetina α recombinante. Nesse caso, o pesquisador conta que o perfil de similaridade farmacocinética e farmacodinâmica do similar foi comprovado a partir de cinco estudos, envolvendo 234 participantes. Aos voluntários saudáveis foram administrados os produtos por via intravenosa e subcutânea. "Eficácia comparável foi confirmada no tratamento de anemia por administração de eritropoetina α intravenosa em 478 pacientes renais crônicos que recebiam hemodiálise. Os pacientes com níveis de hemoglobina de 10,0-13,0 g/dL foram randomizados tanto para continuar o tratamento atual com eritropoetina α intravenosa quanto para mudar para Binocrit®”, explica no artigo. As diferenças observadas entre os grupos, de acordo com o pesquisador, estavam dentro da margem de equivalência pré-definida para demonstração de eficácia comparável.

"Comparabilidade foi também demonstrada em uma população com intenção de tratar de 465 pacientes com uma diferença na mudança de Hb (hemoglobina) entre grupos de 0,19g/dL Hb (95% CI [e0.04; 0.42]). Os níveis de Hb e as dosagens de eritropoetina α permaneceram estáveis durante o período de 65 dias", conta o autor. Dessa forma, foi estabelecido que o perfil de segurança em longo prazo do similar era comparável ao do produto de referência. Vale lembrar ainda que foi realizado ainda um estudo randomizado, multicêntrico e duplo-cego em 114 pacientes com câncer, usando as rota subcutânea de administração para avaliar a eficácia e segurança do similar no tratamento de anemia associada à quimioterapia.

Por fim, Alexander comenta, no artigo, os procedimentos de desenvolvimento do Zarzio®, cujo produto de referência é o Neupogen®, o filgrastim recombinante da Amgen. Dessa vez, foram realizados quatro estudos de farmacocinética e farmacodinâmica com voluntários saudáveis comparando os dois produtos. Tais testes comprovaram a comparabilidade em relação à segurança entre biossimilar e produto de referência.

Também foi feito um estudo de fase 3 de braço único usando o biossimilar para profilaxia primária de neutropenia severa em pacientes com câncer de mama que ainda não haviam sido submetidos à quimioterapia e que foram tratados com os quimiterápicos doxorurubicina e docetaxel. Essa estratégia trouxe, segundo Alexander, evidências para assegurar a eficácia, segurança, tolerabilidade e imonugenicidade do filgrastim.

Para o pesquisador, os três exemplos citados indicam como é possível desenvolver e ganhar autorização para comercialização de produtos bioterapêuticos similares, seguindo as diretrizes da OMS. E, para ele, essas vias apresentadas ainda dão uma base para o futuro desenvolvimento de biossimilares com estruturas ainda mais complexas, por exemplo, de anticorpos monoclonais