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Position Paper

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Considerações Sobre a Similaridade entre a Imiglucerase “original” e sua “Cópia”

 

 

INTRODUÇÃO

 

Produtos biológicos têm um histórico de sucesso no tratamento de muitas doenças crônicas e que trazem risco à vida. Recentemente, o vencimento de patentes e/ou proteção de dados para o primeiro grande grupo de biológicos de referência deu início a uma era de produtos que são projetados para serem “similares” a um produto original licenciado. Esses produtos dependem, em parte, para o seu licenciamento, de informação prévia sobre a segurança e eficácia obtida com os produtos de referência. A experiência clínica e o perfil de segurança estabelecido dos produtos de referência devem contribuir para o desenvolvimento de produtos biológicos similares (PBSs). Uma variedade de termos como “produtos biossimilares”, “produtos proteicos similares” e “produtos biológicos de entrada posterior” foram cunhados por diferentes jurisdições para descrever estes produtos.

 

O termo medicamento “genérico” é usado para descrever produtos medicamentosos químicos de pequenas moléculas que são estrutural e terapeuticamente equivalentes a um produto original cuja patente e/ou período de proteção de dados tenha expirado. A demonstração de bioequivalência do medicamento genérico com um produto de referência é geralmente adequada e suficiente para inferir a equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o produto de referência. No entanto, a abordagem estabelecida para os medicamentos genéricos não é adequada para o desenvolvimento, avaliação e licenciamento dos PBSs, uma vez que os biológicos consistem de proteínas complexas e relativamente grandes que são difíceis de caracterizar. O desempenho clínico dos biológicos é muito influenciado pelo processo de fabricação, pois com as tecnologias disponíveis hoje em dia podemos afirmar que é extremamente improvável que uma molécula biológica seja idêntica a outra. Sendo assim, estudos clínicos serão necessários para sustentar a segurança e a eficácia de um PBS. Como acontece com qualquer programa de desenvolvimento de medicamento, o desenvolvimento de um PBS envolve uma abordagem gradual que começa com a caracterização e avaliação dos atributos de qualidade do produto, seguido por estudos não-clínicos e clínicos.

 

Os padrões escritos estabelecidos pelo Comitê de Especialistas para a Padronização Biológica (CEPB) da Organização Mundial da Saúde servem como base para o estabelecimento dos requisitos nacionais para a produção, controle de qualidade e regulação em geral dos medicamentos biológicos. Além disso, os Padrões Internacionais de medida são ferramentas essenciais para o estabelecimento da potência dos medicamentos biológicos em todo o mundo[1]. Uma gama cada vez maior de PBSs está em desenvolvimento ou já está licenciada em muitos países, e a necessidade de orientações para sua avaliação e regulação em geral foi formalmente reconhecida pela OMS em 20071.

 

Foi reconhecido que uma série de questões importantes associadas ao uso de PBSs precisa ser definida por autoridades regulatórias nacionais. Elas incluem os seguintes: questões de propriedade intelectual; permutabilidade e substituição do PBS com o produto biológico de referência (PBR); e informações de rotulagem e prescrição.

 

Um produto biológico de referência é utilizado como comparador para estudos de comparabilidade frente a frente com o produto biológico similar a fim de demonstrar a similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia. Apenas um produto original que foi licenciado com base em um dossiê de registro completo pode servir como um PBR. Não se refere a padrões de medida tais como padrões internacionais, farmacopeicos ou nacionais, ou padrões de referência.

 

Este position paper tem como objetivo promover uma reflexão em relação à submissão para aprovação de PBS do medicamento Imiglucerase, utilizado para a Doença de Gaucher tipo 1 e tipo 3. O produto inovador é produzido pela companhia Genzyme® e tem nome comercial Cerezyme®. Como discutiremos a seguir, as evidências apresentadas pela companhia sul coreana ISU ABXIS® para caracterizar seu produto Abcertin® como PBS de Imiglucerase não estão em linha com as diretrizes da OMS1 para medicamentos biológicos e biossimilares e, portanto, não o caracterizam como um biossimilar, podendo comprometer principalmente a segurança e eficácia do produto.

 

A Doença de Gaucher (DG)  é um distúrbio genético raro e progressivo caracterizado pela deficiência de atividade de β-glicosidase ácida, resultando no acúmulo de glicocerebrosídeo nos macrófagos teciduais. Pode ser dividida em três tipos clínicos, de acordo com a presença e a gravidade de manifestações neurológicas. A DG tipo 1, ou não-neuropática, é a forma mais frequente, as manifestações clínicas incluem anemia e trombocitopenia, que podem ser graves, hepatoesplenomegalia progressiva, e complicações esqueléticas, incluindo osteonecrose e osteopenia com risco de fraturas patológicas secundárias. A DG tipo 2 apresenta quadro neurológico precoce e rapidamente progressivo. A DG tipo 3, é a forma neuropática crônica, e cursa com o quadro sistêmico semelhante ao tipo 1, adicionado de manifestações neurológicas que incluem apraxia ocular, nistagmo, mioclonia, crises convulsivas, entre outras.

 

 

 

DESENVOLVIMENTO

Aspectos relacionados à qualidade do produto

 

A diretriz da OMS é clara ao definir que a comparação da qualidade mostrando similaridade molecular entre o produto biológico similar e o produto biológico de referência é indispensável para fornecer justificativas para a previsão de que o perfil de segurança e eficácia clínica do PBR deve também se aplicar ao PBS. Pequenas diferenças no processo de fabricação podem afetar a farmacocinética, farmacodinâmica, eficácia e/ou segurança dos produtos biológicos.

 

De maneira ideal, o desenvolvimento de um PBS envolve a caracterização completa de um número de lotes representativos do PBR e, em seguida, a engenharia de um processo de fabricação que irá reproduzir um produto que é muito semelhante ao PBR em todos os atributos de qualidade clinicamente relevantes do produto, ou seja, os atributos do produto que podem impactar no desempenho clínico. Um PBS é geralmente derivado de um banco central de células (banco de célula mestre) separado e independente utilizando processos de fabricação e controle independentes. Estas devem ser selecionadas e desenvolvidas para atender aos critérios de comparabilidade necessários. Um dossiê completo de qualidade tanto para os princípios ativos quanto para os medicamentos é sempre necessário, o que atende aos padrões conforme exigidos pelas Agências Regulatórias Nacionais (ARNs) para os produtos de referência.

 

O amplo conhecimento sobre as relações entre as propriedades bioquímicas, físico-químicas e biológicas do produto e seus resultados clínicos facilitarão o desenvolvimento de um PBS. Para avaliar a comparabilidade, o fabricante deve realizar uma completa caracterização físico-química e biológica do PBS frente a frente com o PBR. Todos os aspectos da qualidade do produto e da heterogeneidade devem ser avaliados.

 

Ao realizar um exercício de comparabilidade, estudos de caracterização frente a frente são necessários para comparar o PBS e o PBR. A estrutura primária do PBS e do PBR deve ser idêntica.

 

Nesse caso específico da Imiglucerase, a linhagem celular, o processo de fabricação e a concentração são diferentes entre o Cerezyme® e o Abcertin® .

 

Cerezyme®  é um análogo da enzima beta-glicocerebrosidase humana, produzido por tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês (linhagem celular CHO-DG44). Meio com soro. As cadeias de oligossacarídeos da enzima glicocerebrosidase foram modificadas (remodeladas), com o objetivo de produzir as extremidades que são especificamente reconhecidas pelos receptores de carboidratos nos macrófagos, que são as células que acumulam lipídeos na Doença de Gaucher. Com concentração de 200 Ui (não comercializada na América Latina), e 400 Ui.

 

Abcertin®é um análogo da enzima beta-glicocerebrosidase humana seletiva para macrófagos, produzido por tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês de alta produção (linhagem celular CHO-DUKX). Meio sem soro.  Suspensão - perfusão (filtro flutuante e de ondas). Com concentração de 212 Ui e 400 Ui.

 

 

Delineamento dos estudos de eficácia

 

A diretriz da OMS posiciona que a eficácia similar entre o PBS e o PBR escolhido tem que ser demonstrada em ensaio(s) clínico(s) devidamente controlado(s), randomizado(s) e com poder estatístico adequado. Os estudos clínicos devem ser preferencialmente do tipo duplo-cego, ou, no mínimo, observador-cego. Na ausência de qualquer fator cego, uma justificativa cuidadosa será necessária para provar que os resultados do estudo estão livres de viés significativo.

 

Em princípio, os desenhos de equivalência (que requerem limites inferior e superior de comparabilidade) são claramente os preferidos para a comparação de eficácia e segurança do PBS com o PBR. Os desenhos de não-inferioridade (que requerem apenas um limite) podem ser considerados, se devidamente justificados.

 

Os dados clínicos disponíveis de Abcertin® causam extrema preocupação por não darem  suporte necessário à sua aprovação como PBS, como analisaremos a seguir.

 

O único estudo de Fase 2[2] publicado até o momento é um estudo multicêntrico, aberto, e de troca, que avaliou a segurança e eficácia de Abcertin® (imiglucerase) em pacientes com Doença de Gaucher tipo 1 previamente tratados com Cerezyme®. Este estudo foi conduzido no Centro de Genética Médica, Departamento de Pediatria, Hospital Infantil do Centro Médico de Asan e Universidade de Medicina de Ulsan College, Seul, Coreia.

 

Embora a Doença de Gaucher apresente baixa prevalência em nível mundial, este estudo de Fase 2 estudou apenas 5 pacientes, um número bastante limitado de pacientes e insuficiente para determinar a segurança e eficácia de Abcertin®. Além disso, esses pacientes foram  tratados apenas com Abcertin® durante o estudo, não sendo um estudo comparativo como preconiza a OMS, e teve duração de apenas 24 semanas, tornando-o incapaz de confirmar sua eficácia e de detectar eventos adversos significativos. Os próprios autores do estudo publicaram posteriormente uma errata[3] afirmando não reconhecerem o produto como um biossimilar, segundo as diretrizes da OMS.

 

Outro estudo, de Fase 3 multicêntrico[4] aberto, avaliou a eficácia de Abcertin® em 8 pacientes virgens de tratamento com doença de Gaucher tipo 1. Assim como no caso do estudo anteriormente comentado, o número de pacientes não é significativamente representativo para determinar a segurança e eficácia de Abcertin®.  Do mesmo modo, esses pacientes também foram tratados apenas com Abcertin® durante o estudo, sem comparação cabeça-a-cabeça com  Cerezyme®, e o estudo também teve duração de 24 semanas.

 

Não há publicação por parte da companhia ISU ABXIS® de estudos comparativos randomizados e duplo-cegos cabeça-a-cabeça de segurança e eficácia com o medicamento de referência Cerezyme®. Este tipo de estudo clínico, com um maior número de pacientes, necessita ser desenvolvido para que possamos afirmar que o produto é eficaz e seguro e que, portanto, pode ser considerado como um PBS de Imiglucerase.

 

Além destas considerações, não há qualquer registro de dados de uso de Abcertin® em pacientes com Doença de Gaucher tipo 3. Em contrapartida, Cerezyme® é aprovado por algumas agências reguladoras, incluindo EMA, para essa indicação.

 

Os dados de longo prazo de uso de Cerezyme® em pacientes com Doença de Gaucher tipo 3 mostram que os efeitos positivos sobre as manifestações neurológicos existentes e a progressão da doença não são uniformes e persistentes. No entanto, os pacientes apresentam melhora nos parâmetros viscerais, hematológicos e da doença óssea, e consequentemente, da qualidade de vida[5],6 .No presente momento, a inexistência de qualquer informação sobre o uso de Abcertin® para pacientes com Doença de Gaucher tipo 3, impede qualquer comparabilidade entre as drogas para esta forma da doença.

 

Com relação a pacientes pediátricos, os dados de Abcertin® para esta faixa etária são compostos por apenas dois pacientes no estudo fase 2, acompanhados por 24 semanas. De modo geral, indivíduos com Doença de Gaucher tipo 1 que são sintomáticos desde a infância costumam ter fenótipos mais graves. Nesta faixa etária, o tratamento correto pode prevenir o surgimento de complicações, evitar sequelas permanentes, e permitir que a criança tenha uma vida potencialmente normal7. Crianças e adolescentes precisam ser regularmente avaliados e monitorizados quanto à progressão da doença e resposta à terapia8 O atingimento de objetivos terapêuticos para as manifestações hematológicas e viscerais costuma acontecer antes do que para a doença óssea9. Dados de resposta de crianças que receberam Cerezyme® estão bem documentados10. Importante ressaltar que é frequente que pacientes pediátricos com Doença de Gaucher tipo 1 tenham retardo de crescimento e atraso puberal11. Consequentemente, há necessidade de seguimento por um tempo muito mais longo que apenas 24 semanas para que se possa avaliar a eficácia de Abcertin® sobre estes parâmetros. A carência evidente de dados de Abcertin® nesta faixa etária mostra o risco de tentativa de comparabilidade das enzimas no médio e no longo prazo para pacientes pediátricos.

 

Características dos estudos de segurança inclusive imunogenicidade

 

A diretriz da OMS1 declara que os dados de segurança pré-licenciamento devem ser obtidos em um número suficiente de pacientes para caracterizar o perfil de segurança do PBS. A comparação com o PBR deve incluir o tipo, a freqüência e a gravidade dos eventos/reações adversas. Para os casos em que a eficácia similar é demonstrada em estudos confirmatórios de farmacocinética/farmacodinâmica, e os dados de segurança relevantes para a população-alvo não podem ser deduzidos desses estudos, os dados de segurança na população-alvo ainda são necessários.

 

Os dados de segurança devem ser comparativos. Espera-se que os dados de segurança obtidos a partir dos ensaios clínicos possam, principalmente, detectar evento/reações adversos freqüentes e de curto prazo. Esses dados normalmente são suficientes para o pré-licenciamento, mas em geral é necessário um acompanhamento minucioso da segurança clínica do PBS na fase de pós-comercialização.

 

A imunogenicidade dos produtos biológicos deve sempre ser investigada antes do licenciamento. Mesmo que a eficácia e a segurança entre um PBS e um PBR tenham se mostrado similares, o que não é o caso da Imiglucerase, a imunogenicidade pode ainda ser diferente.

 

Nesse caso específico, a curta duração dos estudos de eficácia e segurança publicados até o momento para  Abcertin® é um fator ainda maior de preocupação em relação à possibilidade de haver reações imunogênicas relacionadas ao seu uso.

 

A resposta imune contra um biológico é influenciada por muitos fatores, tais como a natureza do princípio ativo, impurezas relacionadas ao produto e ao processo, excipientes e estabilidade do produto, via de administração, regime de dose, e fatores relacionados ao paciente, à doença e a terapia. As conseqüências da imunogenicidade indesejada podem variar consideravelmente, desde clinicamente irrelevante até grave e potencialmente fatal.

 

Não existe até o momento publicação de provas de imunogenicidade patrocinadas pela ISU ABXIS®  para o Abcertin® , o que provoca mais uma importante preocupação em relação a possível aprovação desse medicamento como um PBS.

 

Necessidade de diferenciação entre os rótulos e informações

 

No caso dos medicamentos biológicos e seus biossimilares, por suas pequenas diferenças, a farmacovigilância é um tema que ganha ainda maior importância. Para que programas de farmacovigilância possam ser efetivos, é fundamental que o PBS seja claramente identificável através de uma marca comercial única. A política da OMS para DCIs (INN) deve ser seguida. O fornecimento de um número de lote é essencial, uma vez que este é uma parte importante das informações de produção e é crítico para a rastreabilidade em casos onde são encontrados problemas em um produto.

 

Outra grande preocupação diz respeito à identificação do produto. Uma vez que os estudos publicados não são suficientes para garantir eficácia e segurança do Abcertin®  como um PBS, atribuir a esse medicamento o mesmo INN (DCI) do PBR seria assumir que a similaridade entre eles está comprovada, o que poderá acarretar em intercambiabilidade e substituição automática involuntária entre os produtos.

 

O risco associado à substituição automática entre um PBS e seu PBR, pela falta de evidências históricas de segurança relacionada à essa substituição, é alto e sugere que se evite tal situação. No caso específico discutido por esse paper , a preocupação é potencializada pela falta de evidências de que o Abcertin® possa ser de fato considerado como um biossimilar de Imiglucerase. Os produtos necessitam estar bem identificados e diferenciados entre si, para que se possa rastrear efeitos adversos com clareza e certeza de que sejam relacionados a cada produto individualmete.

 

 

CONCLUSÃO

 

O desafio de oferecer assistência a populações mais longevas, com grande carga de doenças crônico-degenerativas é maior diante da pesquisa e desenvolvimento de novas tecnologias, principalmente de origem biotecnológica, que melhoram desfechos de morbi-mortalidade e qualidade de vida, mas têm grande impacto orçamentário.

 

Diante do crescente desenvolvimento de medicamentos biossimilares, outro ponto fundamental desta discussão é a qualidade dos produtos, pois o caminho fácil de aumentar acesso aos medicamentos de origem biológica sem estabelecer critérios rígidos de qualidade é preocupante. Os danos à saúde podem superar os benefícios, caso as recomendações da OMS não sejam adotadas.

 

Os estudos publicados até o momento pela patrocinadora do medicamento Abcertin®  não são suficientes para comprovar eficácia e segurança na sua indicação para o tratamento da Doença de Gaucher. Esses estudos tampouco são suficientes parar demonstrar similaridade com o produto de referência (Cerezyme®) e, portanto, não se pode caracteriza-lo como biossimilar de Imiglucerase, de acordo com a diretriz da OMS para medicamentos biológicos e biossimilares1.

 

Sugerimos que sejam realizados estudos, pré-clínicos e clínicos e provas de imunogenicidade, com desenhos específicos de comparabilidade cabeça-a-cabeça, e com número de pacientes estatisticamente representativo para que se possa comprovar equivalência em termos de eficácia e segurança em relação ao produto de referência.

 

Sugerimos também às agências regulatórias de medicamentos que considerem a possibilidade de se diferenciar um produto de outro através de uma nomenclatura individualizada para cada um.

 

A comunidade acadêmica e os institutos de pesquisa em Saúde Latino-Americanos podem contribuir neste debate da busca do equilíbrio entre acesso, qualidade e racionalização de custos para formuladores de políticas de saúde deste continente.

 

 

CLAPBio

 

 

 

 

 



[1] WHO reference materials for cytokines/growth factors and endocrinological substances

(http://www.who.int/bloodproducts/Catalogue/en/index.html).

·       [2]CHOI, J. H., LEE, B. H. et al. Phase 2 multi-center, open-label, switch-over trial to evaluate the safety and efficacy of Abcertin® in patients with type 1 Gaucher disease. J Korean Med Sci 2015; 30:378-384

 

 

[3]Jin-Ho Choi, Beom Hee Lee, Jung Min Ko, Young Bae Sohn, Jin-Sung Lee, Gu-Hwan Kim, Sun Hee Heo, June-Young Park, Yoo-Mi Kim, Ja-Hye Kim, and Han-Wook Yoo.  Erratum: _A_Phase_2_Multi-center,_Open-label,_Switch-over_Trial  to_Evaluate_the_Safety and_Efficacy_of_ Abcertin® in Patients_wit h_Type_1_Gaucher_Disease_

[4]BESHLAWY, A., FATHY, A. A., YOO, H.W. A multicenter, open-label phase III study to evaluate the efficacy of biosimilar product of imiglucerase in patients with type 1 Gaucher disease. J Inherit Metab Dis; 2015; 38: S35-S378.

[5]ERIKSON A., FORSEBERG H. et al. Ten years’ experience of enzyme infusion therapy of Norrbottnian (type 3) Gaucher disease. Acta Paediatrica 2006;95:312-317

6 DAVIES EH, ERIKSON A, et al. Outcome of type III Gaucher disease on enzyme replacement therapy:Review of 55 cases. J Inherit Metab Dis 2007;30:935-942

7 BALDELLOU A, ANDRIA G, et al. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163:67-75

8 CHARROW J, ANDERSSON HC.,et al. Enzyme replacement therapy and monitoring for children with type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. J Pediatr 2004;144:112–120

9 KAPLAN P, BARIS H,et al. Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children. Eur J Pediatr 2013;172(4):447-58

10ANDERSSON H, KAPLAN P,et al. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1. Pediatrics 2008, 122(6):1182–90.

11 KAPLAN P, ANDERSSON HC, et al.  The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:603–608